阅读下列材料,试设计一占地3000平方米年产400吨的瑞德西韦原料药生产厂房,高度不超过24米。 引言 2020年1月31号,顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》报道:美国首例新型冠状病毒(2019-nCoV)感染患者,住院第7天开始使用药物Remdesivir(瑞德西韦)治疗后,发烧等症状消失,咳嗽减轻,病情出现好转! ▲ 论文首页 这是目前例被公开报道的,remdesivir(瑞德西韦)用于新型冠状病毒治疗的案例。 一、简介 ● 中文名:瑞德西韦 ●英文名:Remdesivir ● 英文别名: (2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate ● 分子量:602.576 ● 分子式:C27H35N6O8P ● 结构式: Remdesivir(瑞德西韦)是吉利德科学在研药品,具有抗病毒活性,在 HAE 细胞中,对 ARS-CoV 和 MERS-CoV 的 EC50 值为 74 nM,在延迟脑肿瘤细胞中,对鼠肝炎病毒的 EC50 值为 30 nM。瑞德西韦是一款核苷酸类似物前药,作用于依赖RNA的RNA合成酶(RdRp),通过抑制RdRp合成,切断病毒复制,起到抗病毒作用。这款在研药物原本是针对埃博拉病毒研发的。瑞德西韦被用于治疗新型冠状病毒,有点运气成分。 二、合成路线 通过文献检索,该化合物的合成和药化方面的数据发表于2017年,发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J. Med. Chem.上(J. Med. Chem. 2017, 60, 18−1661) 2.1 一代合成 该篇文献报道了该化合物 的一代和二代合成,首先我们来看一下该化合物的一代合成方法。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应(这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程)。化合物16接着进行氰基化反应,紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物,最终进行SFC拆分得到手性化合物。 图片来源:J. Med. Chem. 2.2 二代合成 该化合物的第二代合成,如下图所示。很明显一代的合成方法需要进行SFC拆分,很难大规模制备。二代的合成方法是手性合成,很好地避免了这一情况。第一步的糖苷化反应使用碘代物取代一代方法中的溴代物,并使用格氏试剂进行卤素交换,产率为40%,高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后,产率都有比较大幅度的提高,顺利得到化合物4。化合物4的邻位顺式双羟基通过保护,高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应,再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了。研究发现消旋的化合物22a在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下,单一构型化合物22b很容易溶解在溶剂中,这一发现对整个路线的大量生产起到非常重要的作用。 图片来源:J. Med. Chem. 瑞德西韦二代合成详细路线参见Nature2016年报道的第二代合成方法。 图源:Nature 2.3 化合物3的制备 图源:Nature 2.4 化合物4的制备 图源:Nature 2.5 化合物Nucleoside的合成 图源:Nature 2.6 化合物5的合成 图源:Nature 2.7 化合物6的合成 2.8 化合物7的合成 图源:Nature 2.9 Remdesivir的合成 图源:Nature 参考文献: 1. Nature, 2016, Doi:10.1038/nature17180 pages381–385 2. Journal of MedicinalChemistry, 2017, vol. 60, 5, p. 18 -1661 3. WO2016069826A1(合成) 4. NEJM,2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191; 5. ChemNews 化学科讯 6. Organic Route 有机合成路线 附件1、合成路线中用到的试剂目录列表: 附录2、药理与剂型 据悉瑞德西韦(Remdesivir)已经在中日友好医院开始抗新冠状病毒(2019-nCoV)的三期临床研究。此前吉利德公司已经对瑞德西韦(Remdesivir)的剂量和安全性做了不少研究。在临床剂量下,瑞德西韦(Remdesivir)除对肝功能有影响外,表现出很好的总体安全性。 在静脉给药后,Remdesivir(GS-5734)会进入细胞代谢成活性的GS-443902。PBMC细胞中研究表明,GS-443902的半衰期长达35h以上。在每天给药的情况下,药物的活性物质GS-443902会在体内形成积累,所以在首剂量200毫克给药后,将后续剂量调整为100毫克,以保证体内合适的血药浓度。 在此前进行的一期临床试验中,进行了3到225毫克静脉注射单剂量爬坡试验,没有观察到和剂量相关的毒性,也没有观察到肝肾毒性。所有的不良反应都是1级或2级。每日150毫克静脉注射重复给药7到14天的研究中,受试者都是耐受的。没有观察到3级或者4级的不良反应。在几个受试者上观察到可逆的1级到2级不良反应,表现为谷丙转氨酶或天门冬氨酸转氨酶升高,总胆红素、碱性磷酸酶(ALP)或白蛋白无异常。在任何受试者中,没有异常或临床显著变化。在多剂量研究中,Remdesivir对肾功能没有显示任何影响。 体外安全试验中,Remdesivir和GS-441524对于多种细胞有体外细胞毒性和线粒体毒性。在大多数体外毒性试验中,Remdesivir和GS-441524有>3.5倍的边际余量。肝细胞培养系统的体外研究数据表明,人肝细胞对Remdesivir介导的毒性敏感,这可能是由于药物的高细胞渗透性和有效的细胞内代谢所致。在体内试验中,在血浆中检测到的Remdesivir的全身代谢产物,未表现出任何在药理学相关水平上的体外肝毒性。 在人体内药代动力学研究中,在以3至225毫克的单剂量2小时静脉内输注Remdesivir溶液制剂后,Remdesivir表现出剂量线性PK。每天重复一次的150毫克的Remdesivir溶液制剂(1小时静脉内输注)显示14天的时间线性PK。在以75和150毫克剂量单次2小时静脉注射给药remdesivir溶液制剂后,remdesivir表现出与冻干制剂相似的PK曲线。 在30分钟内静脉内给予75毫克 remdesivir提供与2小时内相同剂量相似的母体暴露水平,但GS-443902的PBMC暴露高于2小时内静脉内给予remdesivir150毫克。该数据支持在30分钟的较短时间间隔内给药,这是使活性代谢物GS-443902的细胞内水平最大化的更有效给药方式。PBMC中的GS-443902观察到细胞内半衰期超过35小时,这支持了每天一次的remdesivir给药。 此外,细胞内代谢产物的累积比为2.7到3.5倍,首剂量200毫克remdesivir,每天重复100毫克remdesivir维持剂量,保证了随后的GS-443902稳态PBMC水平的实现。对急性感染患者的治疗至关重要。 除活性成分外,冻干制剂还包含以下非活性成分:注射用水,磺丁基-β-环糊精钠(SBECD),使用盐酸和/或氢氧化钠将制剂的pH调节至3.0至4.0,而后冻干。按照目前的稳定性数据,该冻干剂可以在30度以下保存三年。 在抗埃博拉病毒药物的大规模临床试验中,瑞德西韦的给药方式和剂量为:成人首日静脉给药200毫克,三十分钟内完成,而后每日给药100毫克,三十分钟内完成,根据病毒载荷持续给药9到13天。这样的给药方式,和瑞德西韦的药物代谢方式有关。